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Nature: 免疫細胞促進癌癥轉移?靶向CCDC-25或可抑制癌癥的肝轉移

作者:medicilon   上傳日期:2020-06-16  閱讀次數:

背景
腫瘤治療是當代醫藥行業經久不衰的熱門話題,關于腫瘤作用機制及如何抑制腫瘤的動態不斷涌現。美迪西緊跟行業發展與市場要求,在腫瘤治療,包括腫瘤免疫療法,的研究不斷完善,建立了覆蓋大部分人類重大疾病的藥效評價方法和體系。今天,小編用圖解的方式來與大家一同關注06月11日Nature雜志中山大學孫逸仙紀念醫院的科學家團隊發表的文章,解釋了中性粒細胞是如何幫助癌癥轉移這一致命過程的。

06月11日Nature雜志中山大學孫逸仙紀念醫院的科學家團隊發表的文章

1、中性粒細胞→NET?
中性粒細胞是人體非特異性免疫當中一種重要的免疫細胞。中性粒細胞經歷一種特殊的死亡方式,將一種被稱為中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap,NET)的結構擠壓到周圍環境中。
NET是一張以DNA為骨架,鑲嵌著各種蛋白(如有毒性的酶)的網,在正常情況下非特異性的捕獲并殺死入侵人體的敵人。
然而,近幾年的研究發現,NET可能會通過某些方式“捕獲”或“喚醒”癌細胞,從而造成癌細胞的遷移。

NET可能會通過某些方式“捕獲”或“喚醒”癌細胞,從而造成癌細胞的遷移。

2、“捕獲” OR “喚醒”?
試驗:
為了進一步探究NET與癌細胞的關系,研究團隊對544名乳腺癌患者的原發灶和轉移灶進行了免疫熒光染色。染色顯示,NET在乳腺癌原發灶周圍非常少見,但在各種轉移灶附近卻有大量分布,其中肝轉移灶附近數量最多。

轉入小鼠模型得到相同的試驗結果,且在轉移發生前NET已在肝臟聚積。

轉入小鼠模型得到相同的試驗結果,且在轉移發生前NET已在肝臟聚積。
結論:
NET并未在原發灶出現,而是在肝臟處聚積,基本否定了NET跑去原發灶喚醒癌細胞的假設。
試驗:
中性粒細胞形成NET的一種關鍵酶——肽基精氨酸脫氨酶4(PAD4)基因敲除,讓NET無法生成,那么乳腺癌和結腸癌轉移到肝臟的情況就會顯著減少。
結論:
NET確實在癌細胞肝轉移中起到了重要作用。

NET在癌細胞肝轉移中起到了重要作用

3、核心問題:NET→癌轉移?
試驗:
為了觀察與癌細胞的結合,科學家將NET DNA添加標簽,與 MDA-MB-231 腫瘤細胞膜上提取的蛋白進行結合,檢測到腫瘤細胞蛋白CCDC-25與NET DNA的特異性結合,后輔以其他實驗證明了這種結合。
研究團隊敲除掉CCDC25這個感應器,就發現癌細胞向肝臟轉移的能力受到了明顯抑制。
結論:
NET DNA并非隨機捕獲癌細胞,而是與癌細胞的CCDC-25產生了特異性結合,且這種結合對NET促進癌轉移必不可少。

NET→癌轉移

NET  DNA并非隨機捕獲癌細胞,而是與癌細胞的CCDC-25產生了特異性結合


試驗:
為了進一步探究CCDC-25的下游信號,研究人員用His標簽標記CCDC-25,對Hela腫瘤細胞的裂解物進行pull down試驗,找到了癌細胞中與CCDC25相互作用的蛋白質——整合素連接激酶(integrin-linked kinase, ILK),一種調節細胞遷移和增殖等過程的酶。
當ILK或其下游信號伙伴被移除,蛋白質β-parvin會失去功能,癌細胞在體內的生長和運動會嚴重受損,在小鼠中,肝轉移會減少。
結論:
除了單純的捕獲,NET DNA與CCDC-25的結合還增強了癌細胞的侵襲行為,促進了癌癥的肝轉移。

除了單純的捕獲,NET DNA與CCDC-25的結合還增強了癌細胞的侵襲行為,促進了癌癥的肝轉移。

討論
NET DNA促進肝轉移的能力并不是乳腺癌特異性的。在結腸癌患者的肝臟轉移和注射了人類結腸癌細胞的小鼠肝臟腫瘤中也觀察到了NET。NET是否涉及到癌癥轉移到其他組織器官還有待研究。
該研究成果為抗癌藥物的研發找到了新的靶點,提供了新的研發方向。CCDC-25是否能成為抑制癌癥轉移的靶點還需要更多后續的研究,美迪西也會持續關注該研究的進展,期待全新的抑癌方法的誕生。
參考資料:
Linbin Yanget al.DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature(2020). 1# Neutrophil ‘safety net’ causes cancer cells to metastasize and proliferate(來源:Nature)

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